査読前論文なのでいつものごとく注意
オミクロン対応の迅速抗原検査開発市販急いで欲しいものだ
Rapid antigen tests show lower sensitivity for Omicron than for earlier SARS-CoV-2 variantsAnalytical sensitivity of seven SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid tests for Omicron variant
doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.18.21268018
SARS-CoV-2の新型懸念変異体（VOC）の出現により、抗原検出型迅速診断法（Ag-RDT）などの診断性能への影響の可能性を調査する必要がある。OmicronはAg-RDTで検出可能であるとの報告もあるが、Omicronに関するデータはまだない。そこで、7種類のAg-RDTについて培養ウイルスを用いた分析感度試験を実施し、VOCのα、β、γ、ΔおよびSARS-CoV-2のプレVOC分離株のデータと比較してOmicronに対する感度を検討したところ、OmicronはAg-RDTで検出可能であることがわかった。全体として、OmicronはVOC以前のSARS-CoV-2や他のVOCと比較して、検査間で感度が低い傾向があることがわかった。培養ウイルスを用いた分析検査は臨床感度の代理となり得るが、オミクロン感染者におけるAg-RDTの性能について緊急に必要とされる臨床評価の代替とはならないことは重要なことである。
7種類のAg-RDTを使用した。I) Panbio COVID-19 Ag Rapid test device (Abbott); II) Standard Q COVID-19 Ag (SD Biosensor/Roche); III) Sure Status (Premier Medical Corporation), 後者の3つはWHO-EUL承認を受けており、したがって世界的に公衆衛生との関連性が高い 70 IV) 2019-nCoV Antigen test (Wondfo); V) Beijng Tigsun Diagnostics Co. Ltd（Tigsun）、VI）Onsite COVID-19 Ag Rapid Test（CTK Biotech）、VII）ACON biotech（Flowflex）があり、これらのうちいくつかはWHO-EUL承認待ちであった。 すべてのAg-RDTアッセイは、5μLのウイルス希釈液を直接専用バッファに添加し、BSL3条件下で二重にAg-RDTに適用したことを除き、メーカーの指示にしたがって実施された。76 17 ウイルスなしの Ag-RDT バッファーをネガティブコントロールとして使用した。可視のコントロールバンドが存在する場合、可視のテストバンドはすべて陽性とみなされた。 感染性ウイルス力価（PFU/mL）で評価すると（図 1）、評価したほとんどの試験において、オミクロンの検出感度は他の VOCs に比べて低いことが確認された。その中で、FlowfleFlowflex（ACON biotech）は、使用した全てのSARS-CoV-2分離株に対して、他と比較して最も高い総合感度を示し、ここでは、Deltaよりもわずかに高い感度でOmicronが検出されたが、それでもα、β、γおよびVOC前のSARS-CoV-2に比べると低い値であった。 今回の分析では、従来のVOCであるα、β、γ、Δは主にpre-VOCであるSARS-CoV-2と同等かそれ以上の感度で検出されたが、Omicronはアッセイ間で分析感度が低くなる傾向を示した最初のVOCであることに注意。しかし、培養ウイルスを用いた今回の分析試験において、変異体間や個々のアッセイ間で感度パターンにかなりの不均一性があることも確認された。 Ag-RDT間の分析感度の違いは、各検査で使用されるエピトープが異なることで、ヌクレオキャプシドの変異に影響される可能性があることが説明できるかもしれない。今回得られたオミクロンに対する感度の低さが臨床試験の結果で確認された場合，オミクロン感染症の初期症状や無症状患者におけるAg-RDTの使用は信頼性が低くなり，公衆衛生対策上重要な意味を持つ可能性がある。
以下は、オミクロン出現前の報告だが、やはりメーカーによるばらつきに注意が必要という話
Comparison of SARS-CoV-2 rapid antigen tests
Comparison of SARS-CoV-2 rapid antigen tests (news-medical.net)
迅速抗原（Ag）検査であるCOVID-19の迅速抗原検査は、ウイルスのヌクレオキャプシド蛋白を検出するため、抗原検査はRT-PCRよりも感度が低くなっている。しかし，これらの検査はRT-PCRよりも安価であり，迅速な結果が得られ，容易に持ち運びが可能である．
約12のキットは、メーカーが主張する感度よりも低い感度を示した。どのキットも他の呼吸器系ウイルスとの交差反応性は認められなかった。ガンマ線を照射したSARS-CoV-2検体では、各キットの分析感度に変化はなかった。
SARS-CoV-2 RT-PCR陽性78検体について，Abbott PanBioTM COVID-19 AgテストによるAgの存在と反応性の解析を行った．ウイルスRNAコピー/mLとして定量化された所見は、ウイルス量の中央値が4.62 x 105 RNAコピー/mLであった。この78検体のうち，41検体がAg検査で陽性となり，このAg陽性検体のうち40検体で細胞培養の増殖が陽性であったことが報告された。
さらに，細胞培養陽性およびAgテスト陽性検体では，培養およびAgテスト陰性検体に比べて，有意に高いウイルス量が確認された．臨床的特異性は、約100のSARS-CoV-2陰性検体を検査することで評価された。22のキットすべてが，RT-PCRと比較して100%の特異性を報告した．
Correlation of antigen test positivity with tissue culture positivity. Clinical naso-oropharyngeal swab samples were submitted for SARS-CoV-2 RT-PCR testing using an in-house N-gene assay. Residual volume was tested for viral infectivity by cell culture (circles), and antigen testing using the Abbott PanBio ™ COVID-19 Ag test kit (bars). Colouring represents a positive sample (blue) or a negative sample (red).
この検査評価にて22の迅速抗原検査全てで、抗原 1.2 x 104 TCID50/mLあるいは2.6 x 106 viral RNA copies/mLレベルで検知可能。WHOのAg検査の最低standardは102-103 TCID50/mL。今回の評価は検出rangeとして、8.3 x 104 to 2.6 x 106 RNA copies/mL.の範囲。抗原検査はCt値、RNA copies/mLと TCID50/mLと相関することも示した。抗原検査はウィルス培養陽性とも相関し、SARS-CoV-2 transmission risk検出に役立つことは認めた。しかしキットのうちメーカーにより感度ばらつきがあり、住民レベルのdeployment前には感度検証評価が必要。
SARS-CoV-2の迅速抗原検査で偽陽性が問題で、COVID-19のパンデミックマネジメントが損なわれるのではないかという懸念が提起されている。本研究では、カナダ全土の無症状労働者の連続スクリーニングに使用された迅速抗原検査の大規模サンプルにおける偽陽性結果の発生率を調査
False-Positive Results in Rapid Antigen Tests for SARS-CoV-2
Joshua S. Gans, et al.
JAMA. Published online January 7, 2022. doi:10.1001/jama.2021.24355
【研究方法】
SARS-CoV-2の迅速抗原検査は、Creative Destruction Lab Rapid Screening Consortium (CDL RSC)によって、カナダ全土の職場における感染を抑制するための追加的な防御策として実施された。無症状の従業員は、週2回のスクリーニングを受けた。職場の参加は任意であった。2021年1月11日から10月13日まで、従業員による検査が行われ、一部の職場は自宅でのスクリーニング、その他の職場はオンサイトのスクリーニングプログラムを提供しました。この期間、カナダでは3月から6月、8月から10月の2回、デルタ変種による大きな波が発生しました。スクリーニングの結果は、非識別化された記録識別子、勤務先、検査、および（オプションで）ロット番号を含めて記録されました。検査結果が陽性であった場合、患者は直ちに24時間以内に完了する確認用ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査のために紹介された。最初のデータ検証は、収集の時点で完了した。6月26日以前に収集されたすべてのデータ、および9月15日以前に報告された推定陽性画面結果およびPCR検査結果は、参加組織による監査プロセスを通じて外部で検証された。偽陽性結果は、ロット番号および検査メーカーと照合された。偽陽性は、迅速抗原検査で陽性となり、その後の確認用PCRで陰性となった場合と定義された。CDL RSCのデータは、職場に迅速抗原検査を配備する際の運用要件を知らせるために収集されたものである。すべての参加者は、スクリーニングプログラムに参加すること、およびCDL RSCが公表するためを含め、公衆衛生当局と非識別化データを共有することについて、書面による同意を提供した。この研究は、トロント大学研究倫理委員会の承認を得ている。
【結果】537の職場で 903 408件の迅速抗原検査が行われ、1322の陽性結果（0.15％）があり、そのうち1103はPCR陽性。検査結果の約3分の2はロット番号で追跡可能であった。偽陽性結果は462件（スクリーンの0.05％、PCR情報を持つ陽性結果の42％）であった。このうち、2021年9月25日から10月8日にかけて、異なる企業が運営する675km離れた2事業所で278件（60％）の偽陽性が発生した。この2つの職場の偽陽性検査結果はすべて、アボット社のパンバイオCOVID-19 Ag迅速検査装置の単一バッチから抽出されたものであった。
【考察】 SARS-CoV-2の迅速抗原検査の全スクリーンにおける偽陽性率は非常に低く、他の小規模な研究と一致していた。1バッチからの偽陽性結果の集積は、実施ではなく、製造上の問題の結果と思われる。これらの結果は、迅速抗原検査で偽陽性が多発し、他の環境でのPCR検査能力を圧迫する可能性があるかどうかという議論に役立つものである。24時間以内にバッチの問題を特定する能力があれば、作業員は仕事に戻り、問題のある検査バッチは廃棄され、公衆衛生当局やメーカーに報告することができます。バッチに関する問題とは別に、検査のタイミング（感染段階の早すぎたり遅すぎたり）や自己検査の完了方法における品質上の問題により、偽陽性が生じる可能性もある。
本調査の限界は、職場が便利なサンプルであること、PCR確認結果の報告やロット番号の特定が義務付けられていないことである。さらに、これらの結果はカナダで経験した疫学を反映しており、COVID-19の発生率が異なる他の国には一般化しない可能性があります。
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Uptodate
Omicron（B.1.1.529 系統）-この変種は、2021年11月にボツワナから最初に報告され、その後すぐに南アフリカから報告されました。南アフリカでは、地域感染の増加と関連しており、他の複数の国でも速やかに確認され、同様に報告された感染の急激な増加と関連しました。2021年12月下旬の時点で、米国における新規感染の大部分をオミクロンが占めています。この変種はスパイクタンパク質に30以上の変異を含んでおり、懸念される他の変種に見られる変異や、感染力の増加や中和抗体（治療用モノクローナル抗体を含む）に対する感受性の低下と関連している変異が含まれています。
オミクロンの臨床的影響に関する新たなデータは予備的かつ限定的ですが、オミクロンはデルタ変異体よりも複製に有利であり、感染やワクチンによる体液性免疫を、以前の変異体よりも大きく回避できることが示唆されています。オミクロンは他の変異体よりも重症化しにくいと思われるが、この推定はより不確実である。
レプリケーションの優位性 – オミクロンはデルタよりもレプリケーション率が高いようです[27]。イギリスでは、オミクロンはデルタの亜種による症例が優勢であった時期に初めて確認されました。しかし、イギリス健康安全局による分析では、その後のオミクロンによる症例の増加は、デルタによる症例の増加よりも上回っていました。この分析では、デルタよりもオミクロンの方が家庭での二次感染率が高いことも報告されている（19対8％）。しかし、オミクロンの正確な感染率は、少数のインデックスケースに基づいて推定されているため、不確かである。複製率の高さは、後述するように、オミクロン変異体による免疫逃避と一部関係があるかもしれない。この変種が本質的に感染しやすいかどうかは不明です。しかし、デルタと比較して鼻の上皮細胞や気管支組織でオミクロンの優先的な複製を示唆する未発表のin vitro研究は、デルタに対するオミクロンの感染優位性を支持する可能性を与えている。
免疫回避 – オミクロンは体液性免疫を回避し、以前別の株に感染していた個体では再感染のリスクが高いようである。南アフリカの全国監視データを評価した未発表の研究では、一次感染に対する再感染（以前の陽性反応から少なくとも90日後の再陽性反応）の比率は、ベータ型およびデルタ型に関連する急増と比較して、オミクロン型に関連する症例急増の初期に高かった（0.25対0.12および0.09）[31]。これらのデータは、検査パターンの変化や曝露リスクの変動が観察された違いに寄与している可能性を考慮していない。しかしながら、オミクロンの再感染リスクが高い可能性は、いくつかの研究室からの予備的な未発表の知見によってさらに裏付けられている。この知見では、過去の感染または過去のワクチン接種のある人の血清は、他の変異型と同様にオミクロンを中和しない；いくつかのケースでは、回復期およびワクチン接種後の血清でオミクロンに対する中和活性は検出されない
他の未発表データは、オミクロンは、バンラニビマブ-エテセビマブ、カシリビマブ-イムデビマブ、レグダンビマブ（米国外で利用できるモノクローナル抗体療法）の結合から逃れ、したがってこれらのモノクローナル抗体はこの変異体に対する効力を保持しないと期待できるかもしれないことを示している[35-37]。ソトロビマブはオミクロンと結合するようだが、中和活性は他の変異体に対するものより低い。
重症化-オミクロン感染による重症化のリスクは、他の変異体よりも低いというデータもあります。急増の中心にあった南アフリカの病院の研究では、院内死亡率（1対4.5％）、集中治療室入院率（4対21％）、入院期間（4対8.8日）は、以前の急増時にCOVID-19で入院した3976人に比べて、オミクロンの急増時にCOVID-19で入院した466人で低かった；平均年齢もオミクロンの急増時に低かった（39対50才） [38]. 同様の知見が南アフリカの他の施設からも報告された[39,40]。イギリスでの分析では、年齢、性別、ワクチン接種の有無、先行感染で調整した場合、オミクロンの入院リスクはデルタの約3分の1であったと推定された[41]。これらの研究における疾患の相対的な軽さは、急増のこの段階で影響を受けた個人の年齢が若いこと（または再感染の割合が高いこと）を反映しているかもしれない。それでも、これらおよび他の新しい報告は、オミクロンがより軽い疾患と関連していることを示唆している。他の変異型と比較して、オミクロン感染では肺組織のウイルス量が少なく、臨床症状が軽い（例えば、体重減少）ことを示す動物実験は、オミクロン感染が本質的に重症でない可能性をさらに裏付けるものである [42-44]。しかし、オミクロンによる重症化の個々のリスクが以前の変異体よりも低いとしても、関連する症例数が多いため、入院率が高くなり、医療制度に過剰な負担がかかる可能性がある。
診断検査への影響 – Omicron変異体の変異の一つはスパイク蛋白の欠失であり、その結果、一部のSARS-CoV-2分子検査ではS遺伝子（スパイク蛋白をコードする）を検出することができなくなる。しかし、米国では、食品医薬品局（FDA）は、Omicron変異体では偽陰性になる可能性のある単一遺伝子標的のまれな検査に注目している。オミクロンS遺伝子を検出できないが、別の標的を検出できる分子検査では、S遺伝子標的失敗はアルファなどの他の変異体でも起こりうるという注意点をもって、オミクロン変異体を検出するマーカーとして使用することが可能である。
主にヌクレオカプシドタンパク質に依存する抗原検査でも、オミクロンを検出することができる。米国FDAによると、いくつかの検査はオミクロン変異体に対して感度が低いかもしれない
