日本人は水戸黄門的”勧善懲悪”が大好きで、善玉・悪玉とdichotomyしたがる
HDLは善玉と言えるのか？もう一度日本人含め再考した方が良い
very high HDLによる心血管アウトカム悪化報告はESCでの報告
Too much of a good thing? Very high levels of “good” cholesterol may be harmful
25 Aug 2018HDLコレステロールは、HDL分子がコレステロールを血液や血管壁から肝臓に運び、最終的に体外に排出することに関与するため、「善玉」とされてきました。これにより、動脈の詰まりや動脈硬化のリスクが軽減されます。HDLコレステロールが低い人は、動脈硬化や心血管疾患のリスクが高くなります。しかし、非常に高いHDLコレステロールの保護効果については、これまで不明であった。
この研究はEmory Cardiovascular Biobankの一部として行われ、5,965人（ほとんどが心臓病を有する）のHDLコレステロール値と心臓発作および死亡のリスクとの関係を調べたものである。参加者の平均年齢は63歳で、35％が女性であった。
参加者はHDLコレステロール値によって、30mg/dl（0.78mmol/L）未満、31〜40mg/dl（0.8〜1mmol/L）、41〜50mg/dl（1.1〜1.3mmol/L）、51〜60mg/dl（1.3〜1.5mmol/L）、60mg/dl以上（1.5mmol/L）という5グループに分けられ、さらに、HDLコレステロール値によって、2つのグループに分けられました。
中央値4年の追跡期間中に、769人（13％）が心臓発作を起こすか、心血管系の原因により死亡した。HDLコレステロールが41〜60mg/dl（1.1〜1.5mmol/L）の参加者は、心臓発作または心血管系死亡のリスクが最も低かった。HDLコレステロールが低い人（41mg/dl以下）と非常に高い人（60mg/dl以上）の両方でリスクが高く、グラフにするとU字型の曲線が描かれた。
HDLコレステロール値が60mg/dl（1.5mmol/L）以上の参加者は、HDLコレステロール値が41〜60mg/dl（1.1〜1.5mmol/L）の参加者に比べて、心血管疾患による死亡または心臓発作のリスクがほぼ50％増加した。
この相関は、糖尿病、喫煙、低比重リポ蛋白（LDLまたは「悪玉」）コレステロールなどの心臓病の他の危険因子や、アルコール摂取、人種、性別など高HDLコレステロールと関連する他の因子を調整しても、一貫していた。
この結果は、HDLコレステロールが極めて高値になると心血管系および全死因による死亡が増加するという最近の研究結果を含む、いくつかの大規模な集団ベースの研究結果を支持するものである。(2) Allard-Ratick博士は次のように述べている。”今回の結果は、HDLコレステロール値が非常に高くても予防効果がない可能性があるという着実に増えつつある証拠に貢献するものであり、また、現時点で得られる他の多くのデータとは異なり、この研究は主に心臓病が確立している患者を対象に行われたため、重要である “と述べた。
彼は、この逆説的な関連性のメカニズムを解明するために、さらなる研究が必要であると述べています。答えはまだわからないが、1つの可能性として、極端に高いHDLコレステロールは、心血管疾患を予防するというよりむしろ促進する “機能障害性HDL “である可能性がある」と述べている。
www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。
最近では、HDL-Cが予後予測として失格との報告も日本からも
High-density lipoprotein cholesterol does not predict future cardiovascular events in patients treated with statins for secondary prevention: an observation from the REAL-CAD study
Everything in Moderation: Investigating the U-Shaped Link Between HDL Cholesterol and Adverse Outcomes
https://www.uscjournal.com/articles/everything-moderation-investigating-u-shaped-link-between-hdl-cholesterol-and-adverse
HDLコレステロール（HDL-C）と有害な心血管イベントとの間に逆相関があることを示唆する歴史的証拠にもかかわらず、HDL-Cを増加させて予後を改善しようとする薬理学的努力は成功していない。最近、いくつかの集団コホートにおいて、HDL-Cと有害事象との間にU字型の関連があることが示され、HDLの臨床的意義に関する我々の理解はさらに複雑なものとなっている。この知見の説明としては、非常に高いHDL-Cに関連する遺伝子変異、高いHDL-CレベルにおけるHDLの機能低下、および残留交絡などが考えられる。しかし、この関連についての我々の理解はまだ時期尚早であり、さらなる調査が必要である。
HDL-Cと有害な転帰との間の逆相関は、最近、いくつかの大規模な集団ベースの研究の結果、この関係が代わりにU字型であることが示唆され、疑問視されている。これらの最新の知見では、HDL-C値が非常に高い一般集団のごく一部において、有意なイベント発生率を検出するために、大きなサンプルサイズを用いて正しく検出力が検討されている。この結果から、HDL-C値が非常に高い場合、心血管死や有害心血管イベントよりもむしろ、全死亡のリスクの増加と最も相関があることが示唆された。このような疫学的な関連性の背景はまだ不明である。考えられる説明としては、HDL-Cが非常に高いことに関連する遺伝子変異、HDL-Cが高値の場合のHDL機能の障害、および残留交絡の可能性がある。いくつかの遺伝子は変異している場合、CETP、SCARB1、LIPGなどのHDL-Cの上昇と関連しているが、これらの変異した対立遺伝子を持つ患者の研究では、全死亡や有害心血管イベントのリスクが明らかに増加することは証明されていない。
HDL-C濃度が非常に高くなるとHDL分子が機能不全に陥るのかどうかについては、まだ不明である。CECやHDL炎症指数測定法などのHDL機能を評価する方法があるにもかかわらず、現在までのところ、HDL-C値が非常に高いこととHDL機能の低下を明確に関連づけた研究はない。HDLが免疫系の調節や感染症の制御に果たす役割は、その説明の可能性について、私たちの最も優れた洞察を与えてくれる。デンマークのコペンハーゲンにおける大規模なレトロスペクティブ解析の結果、HDL-C値が非常に高い（あるいは非常に低い）場合、感染症のリスクの増加および感染症に関連した死亡の両方に相関することが示唆された。このことは、なぜHDL-C値が非常に高いと心血管系エンドポイントよりも全死因死亡率との相関が高いのかについての洞察を与えてくれるかもしれないが、その因果関係はまだ証明されてはいない。
最後に、このパラドックスに対する決定的な答えが他にないことから、交絡が残存している可能性も残っている。
HDL高値に関して、心血管アウトカムより全死亡リスク増加との関連に重きを置いた解説だったが、以下の報告ではやはり心血管アウトカム増加とも関連している
Very High High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Mortality
Chang Liu, et al.
Published:January 14, 2022
DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.11.041
https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(21)01187-5/fulltext
これまでの研究で、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）値の上昇に伴い、心血管リスクが低下することが示されています。しかし、一般集団における最近のデータでは、HDL-Cの濃度が非常に高くなると有害な転帰のリスクが増加することが示されている。そこで、英国バイオバンクに登録された一般集団において、非常に高いHDL-C濃度（>80、>100 mg/100ml）と心血管有害転帰との性別に応じた関係および遺伝的基盤について検討することを目的とした。
この前向きコホート研究には、冠動脈疾患を持たないUnited Kingdom Biobankに登録された合計415,416人が含まれ、追跡期間中央値は9年であった。
HDL-C値が80mg/100ml以上と高いことは、全死亡（ハザード比［HR］1.11、信頼区間［CI］1.03～1.20、p＝0.005）および心血管死（HR 1.24, CI 1.05～1.46, p＝0.01)のリスク上昇と関連していた。
年齢，性別，人種，肥満度，高血圧，喫煙，トリグリセリド，LDL-C，脳卒中歴，心臓発作歴，糖尿病，eGFR，頻回のアルコール使用（3回／週以上と定義）をそれぞれCox比例ハザードモデルおよびFine and Grayの下位分布ハザードモデルを用いて調整した。
性別に層別した解析では、このような関連は男性でのみ観察され（全死亡HR 1.79, CI 1.59 to 2.02, p <0.0001; 心血管死HR 1.92, CI 1.52 to 2.42, p <0.0001 ）、女性では見られなかった（全死亡HR 0.97, CI 0.88 to 1.06, p=0.50; 心血管死HR 1.04, CI 0.83 to 1.31, p=0.70 ）。
この知見は、既知のHDL-C関連一塩基多型からなる遺伝的リスクスコアで調整した後も持続した。非常に高いHDL-C値は、冠動脈疾患のない一般集団の男性では全死亡および心血管死のリスク上昇と関連しているが、女性ではそうではない。
コメント
[…] の研究の結果、この関係が代わりにU字型であることが示唆されている。解説：https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=102日本人は、水戸黄門的”勧善懲悪思想”により、善玉・悪玉などとラベルを […]