A longitudinal analysis of pneumococcal vaccine serotypes in pneumonia patients in Germany
＠肺炎球菌感染症は、世界的に見てもワクチンで予防可能な最も頻度の高い死亡原因であり[1]、肺炎球菌による市中肺炎（CAP）は、高齢者の肺炎球菌疾患の主な負担となっています[2]。肺炎球菌CAPの入院患者では、過去の抗生物質治療により呼吸器培養や血液培養が陰性の場合が多いため、ほとんどの症例は肺炎球菌尿中抗原検査（PUAT；BinaxNOW S. pneumoniae）により検出されます[2, 3]。PUATでは血清型の判別ができないため、成人の非細菌性肺炎球菌CAP患者における血清型分布に関するデータは乏しい[4]。肺炎球菌結合型ワクチン（PCV）は、主に2歳未満の乳児への接種を目的に開発され、群れ防御効果により、世界的にすべての年齢層で侵襲性 肺炎球菌疾患を著しく減少させています[5, 6]。しかし，血清型置換，すなわちワクチン血清型が非ワクチン血清型に置換されることにより，PCVの血清型カバー率は時間の経過とともに低下している[6, 7]．ドイツについては、プロスペクティブ多施設研究CAPNETZに登録されたCAPの成人患者において、2002年から2016年の間に、最初の、もはや入手できない7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）および13価結合型ワクチン（PCV13）がカバーするワクチン血清型の分布を先に説明しました［8、9］。PCV7は、2010年にドイツの乳児予防接種プログラムにおいて、10価結合型ワクチンまたは主にPCV13に置き換わりました。しかし、PCV10は2018年のドイツにおける肺炎球菌ワクチンのうち、わずか8％という最小の市場シェアを占めていました[10]。成人では、ドイツ予防接種常設委員会（STIKO）は、年齢に関係なく、60歳以上のすべての成人および肺炎球菌疾患の素因となる定義された慢性合併症を持つすべての患者に対して、23価肺炎球菌多糖体ワクチン（PPV23）を肺炎球菌ワクチンの定期接種として推奨しています。さらに、2016年以降、免疫抑制、慢性肝疾患、慢性腎臓病、脳脊髄液漏出症や人工内耳を有する人など、肺炎球菌疾患のリスクが高いドイツの成人には、PCV13の後にPPV23を順次接種することが推奨されています[11]。最近、15価ワクチン（PCV15）と20価結合型ワクチン（PCV20）が成人の適応で米国食品医薬品局から認可され、欧州医薬品庁で評価中です[12, 13]。PCV15はPCV13のすべての血清型と22Fおよび33Fを含み、PCV20はPCV13の血清型と血清型8、10A、11A、12F、15B、22Fおよび33Fを含んでいます。
本研究の目的は、2013年から2019年にかけて、全原因CAPの成人患者において、PCV13、PCV15、PCV20、PPV23に含まれる血清型による肺炎の分布、経年推移、割合を評価することである。2013年1月1日から2019年12月31日の間にドイツでCAPNETZ試験に登録され、尿サンプルが入手可能なすべての患者を解析の対象としました。CAPNETZ試験（ドイツ臨床試験登録。DRKS00005274; 先導的倫理委員会Medical Faculty of Otto-von-Guericke-University Magdeburgの承認番号: 104/01; 参加施設については謝辞またはwww.capnetz.de 参照）は、病院または外来で治療を受けたCAP患者の前向き観察型多施設コホート研究である。CAPNETZの対象基準は、年齢18歳以上、放射線学的に肺炎が確認され、咳、膿性痰、発熱、聴診による局所胸部徴候のうち少なくとも1つの臨床所見を有することであった。除外基準は、試験前28日間の入院、免疫抑制、活動性結核とした[14]。すべての患者は、研究への登録前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。登録患者の尿サンプルを前向きに採取し、直ちに0.5 M 1,4-piperazinediethanesulfonic acid buffer (Boston BioProducts) で最終濃度25 mMに処理し、それぞれの多糖類を安定化させた。尿サンプル上の異なる血清型をカバーする2つの血清型特異的尿中抗原検出（UAD）アッセイ［15、16］が、ファイザーのワクチン研究開発研究所（米国ニューヨーク州パールリバー）で実施され、分析された。UADアッセイはLuminex技術を用いたリミットアッセイであり、CAPを発症していない健康な成人から採取した400のコントロール尿検体を用いて、血清型ごとに陽性カットオフリミット（標準曲線から読み取った抗原濃度に基づく）が設定された。ノンパラメトリックな許容差を用いて、各血清型に対して少なくとも97％の特異性を達成するように設定されています。UAD1 は PCV13 の血清型をカバーし[14]、UAD2 はさらに 11 種類の血清型（PCV20 に含まれる 7 種類、すなわち ST8、ST10A、ST11A、ST12F、ST15B、ST22F および ST33F、ならびに PPV23 に含まれる 4 種類、すなわち ST2、ST9N、ST17F および ST20）[16]をカバーしている。UAD解析は、以前に説明したように行った[15, 16]。結果は、「陽性」、「不確定」（解析から除外）、「陰性」に分類された。成人の肺炎球菌ワクチン接種に関するSTIKOの勧告によると、患者は、年齢≧60歳、または年齢に関係なく少なくとも1つの併存疾患の存在に基づいて「肺炎球菌疾患のリスクあり」に分類された[11]。PCV13，PCV15，PCV20，PPV23の肺炎球菌ワクチン血清型の分布を絶対頻度および相対頻度（それぞれの血清型に関する情報を持つ患者数に対する相対頻度）で定量化した．さらに、ロジスティック混合回帰モデリングを適用し、年次傾向を評価した（従属変数：PCV13、PCV15、PCV20、PPV23、血清型3のそれぞれ、独立変数：CAP発症年、ランダム効果（切片）：研究施設、報告結果：95％信頼区間付きオッズ比）。
スクリーニングされた1831人の患者のうち、ドイツ国内に広く分布する26のCAPNETZセンターから登録された1343人（73.3％）の患者について、有効なUADテスト結果を伴う尿サンプルを入手することができました。これらの患者のうち、829人（61.7％）は男性、792人（59.0％）は60歳以上、1038人（77.3％）は少なくとも一つの併存疾患を持ち、1204人（89.7％）は病院で治療を受けていた。肺炎球菌感染症のリスクがある1108人のうち，過去5年以内に肺炎球菌のワクチン接種を受けたと回答した患者は179人（16.2%）にとどまった。2013年から2019年の調査期間中の調査対象者全体では、1343人中183人（13.6%）がUAD1/2検査結果が陽性であった。最も多かったワクチン血清型は血清型3（n=49、全原因CAPの3.7％）、次いで血清型8（n=21、全原因CAPの1.6％）、血清型22F（n=13、全原因CAPの1.0％）、血清型11A（n=11、全原因CAPの0.8%）であった。表1に示すように，PCV13，PCV15，PCV20，PPV23の全原因肺炎におけるワクチン型肺炎の割合は，それぞれ7.7％（n=103），9.1％（n=122），12.3％（n=165），13.3％（n=178）であり，ワクチン型肺炎が全原因肺炎における割合を占めていた．従来の診断法（PUATまたは血液培養，n=74）で診断された肺炎球菌のみを対象とした場合，PCV13，PCV15，PCV20，PPV23のカバー率はそれぞれ37.8％（n=28），44.6％（n=33），64.9％（n=48），66.2％（n=49）であり，PCV20，PPV23は，それぞれ7.7％（n=106），6.1％（n=122），6.2％（n=178）であった。肺炎球菌CAPは，血液培養が実施された889名のうち19名（2.1％）から検出された。そのうち，血清型8が4例（21.1％），血清型4と血清型7Fが2例（10.5％），血清型3，血清型12F，血清型14，血清型20，血清型33Fが各1例（5.3％）であった．細菌性CAP患者におけるPCV13，PCV15，PCV20，PPV23のカバー率は，それぞれ31.6％（n=6），36.8％（n=7），63.2％（n=12），68.4％（n=13）であった。全観察期間において、肺炎球菌ワクチンの血清型カバー率に有意な年間トレンドのエビデンスは観察されなかった（血清型3：OR 0.95, 95% CI 0.81-1.10; PCV13：OR 0.94, 95% CI 0.83-1.05; PCV15：OR 0.93, 95% CI 0.84-1.03, PCV20：OR 0.95, 95% CI 0.86-1.04; PPV23：OR 0.99, 95% CI 0.90-1.08 ）。表1は、3つの期間（2013-2014、2015-2017、2018-2019）の全原因CAPの血清型割合と、肺炎球菌疾患の「リスク」患者（年齢≧60歳または≧1の合併症を持つ18-59歳の患者）に対する上記の2つのSTIKO分類で層別した血清型割合の推移である。両サブグループで最も多かった血清型は3型であり，2番目に多かった血清型は，18～59歳のリスクのある患者では8型，60歳以上の患者では11A型であった．
結論として，PCV20はPCV13と比較して，成人の全原因CAPのカバー率が大幅に高かった（18～59歳の≧1合併症の場合11.7％対7.3％，60歳以上の場合12.6％対7.7％）．我々のデータでは 1）2013年から2019年の間、主に血清型3の割合が高いため、全原因CAPにおけるPCV13血清型の減少はなく、この期間の成人の肺炎におけるPCV13のカバー率に、小児PCV13ワクチン接種の意味のある効果はないと考えられる、2）PCV20とPPV23間のカバー率のギャップは小さく、全観測期間で増加しない、ことが示された。本データは，肺炎球菌ワクチンの影響をモデル化するために有用であり，ワクチン接種委員会の意思決定に貢献するものと考えられる。
