Toll-interacting protein gene (TOLLIP)は、TLRシグナル制御に関わるだけでなく蛋白凝集体の選択的オートファジー分解のアダプター
過敏性肺炎（HP）は、抗原を吸入することで肺に炎症性のアレルギー反応が起こる疾患。このアレルギー反応を引き起こす抗原の種類によって、300種類以上の型が存在。これには、動物性タンパク質（例：鳩愛好家肺）、植物性タンパク質（例：木材繊維肺炎）、真菌（例：農民肺）、細菌/マイコバクテリア（例：温泉肺）、無機粒子（例：化学工肺）により引き起こされるHPがふくまれる。 多くの場合、抗原にさらされると咳や息切れを引き起こす急性反応が見られる。治療には、抗炎症ステロイド剤の投与と関連抗原の回避が必要で、一般に症状は短期間で消失する。少数の人では、抗原に長期間暴露されると、肺の瘢痕化（肺線維化）が永久に続き、肺機能が低下し、最終的には致命的となる可能性がある。肺線維症で最も多いのは特発性肺線維症（IPF）。CHPとIPFはともに臨床的特徴が類似しているが、両疾患にはいくつかの相違点がある。まず、IPFでは、アレルゲンに対する異常な炎症反応が肺の瘢痕化を引き起こすのではなく、肺胞損傷に対する異常な創傷修復反応が線維化を引き起こす。第二に、疾患に罹患する個人は異なる場合があり、CHPは高齢者に多い疾患だが、若年者でも発症することがあり、一方、IPFは50歳以下では発症することは稀。また、IPFはヨーロッパ系に多くみられますが、CHPは南アジア系を中心に世界的にみられている。一方、ゲノムワイド関連研究により、IPFのリスクと関連する多くの領域が同定されている。これらの研究の多くは、CHPのリスクとの関連も示しているが、遺伝子の発現の仕方は2つの疾患間で異なっている可能性がある。MUC5B遺伝子のプロモーター領域（11p15.5）に存在する単一変異（rs35705950）がIPFの疾病リスクに最も大きな影響を及ぼしている。この変異は、粘液産生の増加をもたらし、宿主防御を損ない、結果として肺障害を引き起こすと考えられている。IPFのリスクアリル（T）の頻度は、集団によって大きく異なり、ヨーロッパの一般集団では、T対立遺伝子の頻度は約11％（ヨーロッパのIPF症例では約30％から35％）であるのに対し、東アジアの一般集団では約1％、多くのアフリカの集団では0％である。MUC5B遺伝子の約15kb下流に位置するTOLLIP遺伝子の3つの変異（rs111521887、rs5743894、rs5743890）は、IPFとの関連が報告されているが、これらの関連が近接するrs35705950との関連とは独立しているかどうか、結論は出ていない。自然免疫の負のレギュレーターとしての役割を考えると、TOLLIP遺伝子はCHPリスクの生物学的に妥当な候補であると言える。
一般に、IPFのリスクと関連する変異体は、IPFの疾患進行とはほとんど関連性を示さない。
rs35705950（MUC5B）とrs5743890（TOLLIP）の両者は、IPF診断後の生存率の改善と弱い関連性を示す可能性が報告されている。しかし、この関連がindex event bias（リスクに関連する因子が生存率の改善と逆説的な関連を示す、症例のみの研究で生じるバイアス）に起因している可能性は排除できない。IPFリスク変異がCHP進行と関連しているかどうかは不明である。
これらの変種はいずれもアレル頻度が基準日本人集団と有意に異なっており、これらの変種がCHPリスクと関連している証拠はないことを意味する。しかし、rs5743899のGG遺伝子型を持つ人は、AAまたはAG遺伝子型を持つ人に比べて、研究された両方のコホートにおいて、FVCがより急速に減少したことを示した。機能的なフォローアップ解析では、GG遺伝子型を持つ患者はTOLLIPの発現レベルが低く、FVCの減少は、GG遺伝子型を持つ個体の炎症性シグナルの増加（Smad2およびIκBリン酸化と炎症性サイトカインのレベルの増加）による可能性が示唆された。
Alternative Gene Expression by TOLLIP Variant Is Associated With Lung Function in Chronic Hypersensitivity Pneumonitis
Shinji Katayanagi, et al.
Published:August 19, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.08.052
【背景】
慢性過敏性肺炎（CHP）は、吸入抗原に対する感受性が高い人の免疫反応に起因する異質な線維性間質性肺炎である。CHPには遺伝的素因が示唆されているが、感受性遺伝子と線維化の進行の関連は十分に解明されていない。最近のデータでは、Toll-interacting protein遺伝子（TOLLIP）の変異が肺疾患と関連していることが示唆されている。
【リサーチクエスチョン】
TOLLIPの変異はCHP患者における何らかの臨床的特徴と関連するか？
【研究デザインおよび方法】
CHP患者101人（レトロスペクティブコホート67人、プロスペクティブコホート34人）において、TOLLIPのrs5743899とrs3750920をジェノタイピングし、臨床パラメータとの関連を解析した。罹患肺組織におけるTOLLIPと線維化シグナル，血清におけるペリオスチンの発現を評価した。さらに、肺と血清の免疫学的解析を行った。
【結果】
rs5743899 GG遺伝子型は，経時的なFVCの急速な悪化と関連しており，レトロスペクティブコホート（対AA，P = 0.0006; 対AG，P < 0.0001）， プロスペクティブコホート（対AA，P < 0.0001; 対AG，P = 0.003） および複合コホート（いずれもP < 0.0001 ）で有意な年次減少が示された．GG遺伝子型を持つ患者は、肺組織においてTOLLIPの転写-翻訳レベルの低下、Smad2およびinhibitor of kappa Bのリン酸化の増加を示し、血清中のペリオスチン、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘍壊死因子α、IFN-γレベルが高いことが明らかにされた。
【解釈】
TOLLIP変異体による機能変化は、CHPにおけるSmad/transforming growth factor βおよびNF-κBシグナルの調節異常を通じて、急速なFVC低下と関連していた。
