重症喘息患者へのメポリズマブのステロイド暴露低減によるステロイド毒性低減効果は然程ないよという意味かな？

序文から

重症好酸球性喘息（SEA）における2型（T2）炎症経路を標的とした生物学的療法は、喘息増悪を約50％減少させることにより、全身性グルココルチコイド曝露量の減少を促進し、グルココルチコイド離脱の維持を容易にする効果がある。グルココルチコイドに曝露された重症喘息患者では、マッチさせた軽・中等度喘息患者および非喘息対照者と比較して、頻繁に発生する多系統の有害事象が増加することが知られており、生物製剤の主な期待利益はグルココルチコイド毒性の軽減である。グルココルチコイドへの曝露の低減は、SEAにおける生物学的製剤の臨床試験の現実的な主要結果であるが、グルココルチコイドへの曝露の低減が毒性の低減に対応するという証拠は、現在のところない。抗インターロイキン5モノクローナル抗体であるメポリズマブは、気道における好酸球の動員、活性化、寿命を抑制するためにSEAの治療に使用されている。英国では、SEAにおけるメポリズマブおよびその他の生物学的製剤へのアクセスは、National Institute for Health and Care Excellence（NICE）によって管理されており、生物学的製剤の継続または中止の決定は、「グルココルチコイドを必要とする増悪の臨床的有意な減少」（メポリズマブは50％減少）または「グルココルチコイドの経口持続の臨床的有意差低下」と定義される「十分な反応」の判断に基づいて行うように勧告がある。何をもって「臨床的に有意な減少」とするかについては明確な指針はないが、全身性グルココルチコイドの主要な問題がよく知られた副作用であることを考慮すると、毒性の低減は中心的な問題であり、より広く認識されるようになってきている。

Glucocorticoid Toxicity Index（GTI）を用いて、全身性グルココルチコイドに相当量曝露されているSEA患者における生物学的前グルココルチコイド毒性の定量化が、個々の患者レベルで大きな変動を示すことを以前に示していて、このGTIを使用して、日常診療の過程で12ヶ月間にわたってメポリズマブによる治療を受けたSEA患者集団におけるグルココルチコイド関連毒性の変化を定量化し、グルココルチコイド毒性の変化、グルココルチコイド累積投与量の変動、生物学的治療に対する治療効果を定義するために一般的に用いられる喘息アウトカム指標との関係を評価

Why GTI 2.0? – GTI (steritas.com)tという解説

GTI 2.0 delivers two scores that accurately measure toxicity over time: the Aggregate Improvement Score (AIS) and the Cumulative Worsening Score (CWS). Taken together, the AIS and CWS provide a nuanced view of glucocorticoid toxicity and help make the case for the safety of new steroid-sparing treatments. The first and only weighted outcome measure that scores the change in steroid toxicity over time. Steroid-sparing agents that minimize the need for long-term glucocorticoid therapy are associated with lower GTI scores and improved safety.

序文からGTIスコア解説

GTIスコアリング
GTIおよびそのオンラインアプリケーション（GTI 2.0 app© 2016, 2018, Massachusetts General Hospital, all rights reserved）は、グルココルチコイド毒性を系統的に測定し、経時的変化を評価する実用ツールとして開発された。GTIは、グルココルチコイド毒性の完全なスイープを捉え、アプリが各毒性項目に体系的に決定された相対的な重みを適用することを可能にしている。臨床的に重要な最小限の差（MCID）を含むGTIの開発と検証は、以前に報告されています。

簡単に言えば、Cumulative Worsening Score (CWS)は、ベースラインから患者が経験したグルココルチコイド関連毒性の加重記録である。CWS が 0 であれば、V2 時点で新たなグルココルチコイドの毒性は発現していないことを示す。CWS が高いほど、新たな毒性に遭遇した数が多いことを意味する。CWS の最大値は 439 である。

Aggregate Improvement Score (AIS) は、現在の毒性を記録し、改善と悪化の両方を可能にする。スコアがプラスの場合は毒性全体の増加を示し、スコアがマイナスの場合は毒性の減少を示す。AISのMCIDは-10である[19]。AISの最小値は-346で、最大値は+439である。

Glucocorticoid toxicity reduction with mepolizumab using the Glucocorticoid Toxicity Index
P. Jane McDowell, et al.
European Respiratory Journal 2022 59: 2100160;

DOI: 10.1183/13993003.00160-2021

Glucocorticoid toxicity reduction with mepolizumab using the Glucocorticoid Toxicity Index

Background Reduction in glucocorticoid exposure is the primary benefit of new biologic treatments in severe asthma, but there is currently no evidence that redu...

【背景】重症喘息に対する新しい生物学的製剤による治療では、グルココルチコイドへの曝露を減らすことが第一の利点であるが、グルココルチコイドへの曝露の減少がそれに比例した毒性の減少に対応するという証拠は現在のところ存在しない。

【目的】有効なグルココルチコイド毒性指標（GTI）を用いて、メポリズマブ12ヶ月投与後のグルココルチコイド毒性の変化を評価し、毒性の変化とグルココルチコイド減少および患者報告アウトカム指標（PROM）の変化とを比較すること。

【方法】英国地域の重症喘息専門クリニックでメポリズマブ投与を開始した連続した重症喘息患者101例の縦断的な実世界の前向きコホート。GTI毒性評価、グルココルチコイド累積曝露量、PROMをメポリズマブ投与開始時（V1）、12ヶ月投与後（V2）に記録した。

【結果】グルココルチコイドの経口投与量は有意に減少した（V1中央値4280mg/年（四分位範囲3083-5475mg）、V22450mg/年（1243-3360mg）、p<0.001）。個々の毒性に大幅な改善が認められましたが、経口グルココルチコイドの減少との相関は認めず。

平均±sd GTI aggregate improvement score（AIS）は-35.7±57.8で、個々の患者レベルでの毒性の変化には大きな幅があった（AIS range -165～+130）； 70％（101 例中 71 例）が毒性の減少（AIS <0）を示し、3％（101 例中 3 例）が変化なし（AIS=0）、27％（101 例中 27例）が全体の毒性の上昇であった。

62％（101 例中 62 例）が AIS の最小臨床的重要度差≦-10 を満たしたが，AIS はグルココルチコイドの減少や PROM の変化と相関しなかった．

【結論】メポリズマブにより，経口グルココルチコイドは大幅に減少したが，これは経口グルココルチコイドの毒性の減少とは相関せず，個々の患者レベルでは大きく異なることが示された。経口グルココルチコイドの減少は、メポリズマブに対する反応の包括的な指標とはならない。